2、GIP對(duì)糖尿病的干預(yù)作用

GIP是由位于小腸上段的內(nèi)分泌K細(xì)胞分泌的一種葡萄糖依賴性促胰島素分泌的腸泌激素。

研究表明，GIP可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，并與T2DM的發(fā)病密切相關(guān)。在正常人體中GIP具有促胰島素分泌功能但是對(duì)T2DM患者而言這種功能基本喪失。持續(xù)不斷的高血糖狀態(tài)可能是導(dǎo)致T2DM患者腸促胰島素作用減弱的主要原因。因此探究GIP的促胰島素分泌功能以及對(duì)GIP抵抗的相關(guān)研究有助于闡明T2DM的發(fā)病機(jī)制。

GIP的受體遍布全身各個(gè)器官，包括：胰島細(xì)胞、胃腸道、脂肪組織、心臟、大腦等。GIP直接作用于脂肪細(xì)胞，呈劑量依賴性增強(qiáng)脂蛋白脂酶活性和脂肪酸的合成，促進(jìn)脂肪組織生長(zhǎng)。阻斷GIP信號(hào)后能防止肥胖的發(fā)生及高脂飲食所導(dǎo)致的胰島素抵抗。GIP作用于胰島β細(xì)胞，可以促進(jìn)β細(xì)胞增值，防止β細(xì)胞凋亡。在胰島素作用減弱的情況下，GIP能減少脂肪的氧化，促進(jìn)脂肪的蓄積。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如葡萄糖和脂肪的攝入能促進(jìn)GIP的分泌，葡萄糖與GIP協(xié)同刺激胰島素分泌。

最近研究發(fā)現(xiàn)，GIPR信號(hào)激活脂肪細(xì)胞和肝臟中脂肪的積累，在胰島素抵抗的發(fā)展中起著重要的作用。長(zhǎng)期高熱量飲食刺激K細(xì)胞生長(zhǎng)和GIP的分泌量，T2DM早期GIP的促胰島素效應(yīng)降低，但是其促進(jìn)脂肪生成、蓄積及胰高血糖素分泌的作用仍然存在；GIP分泌增多造成脂質(zhì)沉積，誘發(fā)脂肪組織的炎癥反應(yīng)，加重IR；胰高血糖素分泌增加，加重了高血糖癥狀。研究表明GIP在T2DM患者中似乎是有抵抗力的。GLP-1的促胰島素活性為T2DM患者提供了比GIP更好的治療，這也是同為腸促胰島素，以GLP-1為基礎(chǔ)的藥物在臨床中得到廣泛應(yīng)用，而以GIP為基礎(chǔ)的藥物卻未能進(jìn)入臨床的原因。

3、PYY對(duì)糖尿病的干預(yù)作用

PYY是由位于結(jié)直腸的內(nèi)分泌L細(xì)胞分泌通過(guò)旁分泌和內(nèi)分泌的方式分泌的一種由36個(gè)氨基酸組成的多肽，存在有兩種形式PYY3-36和PYY3-37，兩者的生理功能相同，循環(huán)中主要以PYY3-36形式存在。PYY由攝食刺激產(chǎn)生，攝食后循環(huán)中PYY的量緩慢上升，其中脂類物質(zhì)對(duì)PYY的刺激作用最強(qiáng)。PYY的主要生理功能是延緩胃排空，延長(zhǎng)食物在腸道的滯留時(shí)間，使食物中的營(yíng)養(yǎng)成分得到有效吸收。

臨床研究表明，胃旁路手術(shù)是治療嚴(yán)重肥胖的有效措施，手術(shù)后患者所表現(xiàn)出的食欲減退，攝食量減少與PYY分泌量增加顯著相關(guān)。Haver等研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射PYY會(huì)引起大鼠食欲減退，且這種效果在肥胖和精瘦大鼠中具有一致性，缺乏PYY會(huì)導(dǎo)致小鼠發(fā)生不同程度的肥胖；Enriori等人研究發(fā)現(xiàn)兒童肥胖與體內(nèi)PYY分泌水平相關(guān)，空腹PYY水平高超重程度低。長(zhǎng)期使用PYY可以減少攝食，降低體重；肥胖人群與正常人相比易發(fā)生食欲調(diào)節(jié)肽受損，這對(duì)PYY發(fā)揮其抑制攝食的效應(yīng)是不利的。正常人群在注射PYY3-36后攝食減少，由PYY引起的這種攝食減少效應(yīng)在肥胖者和正常人群中沒(méi)有區(qū)別，這表明肥胖者依然存在對(duì)PYY的敏感性。因此，有望成為治療肥胖的一個(gè)新靶點(diǎn)。

4、CCK對(duì)糖尿病的干預(yù)作用

CCK是由位于近端小腸上的分泌細(xì)胞受到脂類物質(zhì)和蛋白質(zhì)類營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的刺激而分泌的一種腸泌激素，脂肪是一種內(nèi)源性CCK分泌的強(qiáng)刺激劑

CCK生理作用十分豐富，受體廣泛分布于消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、迷走神經(jīng)、外周組織等，胰腺和膽囊是CCK的主要靶器官，其生理活性具有種屬差異和組織特異性。CCK受體分為兩種，CCK-1R和CCK-2R；CCK-1R主要分布在外周組織，CCK-2R主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。膳食中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入十二指腸后刺激特定內(nèi)分泌細(xì)胞分泌CCK。CCK可以釋放到血液中隨之進(jìn)入體循環(huán)，也可以通過(guò)激活胃腸道迷走傳入神經(jīng)與重要的餐后效應(yīng)發(fā)揮協(xié)同作用，如延緩胃排空、刺激胰島素分泌和降低胰島素誘導(dǎo)的食欲增強(qiáng)等。

近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)CCK及其受體的變化可能與糖尿病的發(fā)病或病情控制有關(guān)。Hasegawa等研究表明，與正常個(gè)體相比，T2DM患者CCK分泌減少，CCK水平的降低會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致胰島素分泌減少及食欲增加，因此糖尿病患者CCK水平的降低可能是糖尿病眾多發(fā)病因素中的一個(gè)。肥胖是誘發(fā)T2DM的主要原因，肥胖人群可能存在CCK分泌或代謝障礙及CCK抵抗。敲除CCK-IR的大鼠前期出現(xiàn)肥胖等癥狀，后期逐漸出現(xiàn)糖尿病早期的臨床表現(xiàn)，例如：胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂、胰腺功能減退與人類T2DM癥狀極為相似。CCK可通過(guò)抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B（proteintyrosinephosphatase-1B，PTPlB）改善胰島素抵抗。相關(guān)的臨床研究顯示，CCK能有效增加胰島素分泌并使餐后血糖降低。糖尿病患者常伴有胰腺功能不全，研究發(fā)現(xiàn)這是由于胰腺細(xì)胞內(nèi)Ca2+和M92+紊亂造成的，CCK能改善胰腺功能不全的狀況，由此可見(jiàn)CCK在促進(jìn)胰島細(xì)胞的生長(zhǎng)和胰島素的分泌及過(guò)程中均發(fā)揮著重要作用。

三、腸源性激素在糖尿病干預(yù)中的研究進(jìn)展

1、GLP-1促分泌物

Kim等人綜述了味覺(jué)感受器，即甜、苦、膽汁酸，對(duì)GLP-1促分泌作用。在各種刺激中，天然糖如：?jiǎn)翁恰⒍呛偷途厶且约叭嗽焯悄軌虼碳1R1、T1R2和T1R3等甜味受體。此外，不消化的糖類，如低聚果糖和。C-葡萄糖基異槲皮苷刺激GLUTag細(xì)胞產(chǎn)生GLP-1。人參是一種典型的能刺激甜味受體的物質(zhì)，人參中含有人參皂苷、酸陛多糖、多肽等成分，具有抗高血糖、降低糖尿病、改善胰島素抵抗的作用。LiuC（等人證明人參主要成分人參皂苷Rbl誘導(dǎo)NCI-H716細(xì)胞增加GLP-1分泌及GCG基因表達(dá)水平上調(diào)，且在糖尿病大鼠模型表現(xiàn)出抗糖尿病效果?；衔颣是人參二醇皂苷的代謝產(chǎn)物，通過(guò)膽汁酸受體TGR5刺激NCI-H716細(xì)胞中GLP-1的分泌。除了甜味受體，有關(guān)苦味受體與GLP-1分泌的增加的新興研究正在進(jìn)行，苦味物質(zhì)可以以口服的方式進(jìn)入人體并且無(wú)熱量攝入?？辔妒荏w在腸內(nèi)分泌細(xì)胞系中表達(dá)，如STC-1和NCI-H761細(xì)胞。苦味信號(hào)主要通過(guò)降低cAMP水平和IP3／DAG兩個(gè)主要途徑傳導(dǎo)?？喙献鳛榭辔段镔|(zhì)的代表，除了抗糖尿病作用外，還具有預(yù)防癌癥、抗炎、抗菌、抗氧化和抗肥胖，野生苦瓜通過(guò)其富含苦味化合物引起STC-1細(xì)胞分泌GLP-1。柴胡的己烷項(xiàng)提取物通過(guò)苦味信號(hào)途徑誘導(dǎo)GLP-1分泌。在T2DM小鼠治療中，龍膽根水提取物以劑量依賴的方式分泌GLP-1，防止餐后高血糖。當(dāng)歸根提取物通過(guò)刺激在腸內(nèi)分泌L細(xì)胞和胰島盧細(xì)胞中的表達(dá)的GPRll9誘導(dǎo)GLP-1和胰島素分泌。

2、DPP-IV抑制劑

DPP-4抑制劑藥物在2006年首次被FDA臨床批準(zhǔn)為糖尿病臨床治療藥物，并且準(zhǔn)許被用作通過(guò)增強(qiáng)GLP-1活性促進(jìn)胰島素分泌的附加抗糖尿病藥物。它們作為附加藥物不會(huì)增加心臟病、低血糖或死亡的發(fā)生率。此外，與磺酰脲作為單一藥物治療相比，由于DPP-4抑制劑通過(guò)腸促胰島素進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)，因此DPP-IV抑制劑的共同給藥不會(huì)誘發(fā)低血糖癥狀。DPP-IV抑制糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，尤其是。腎病有改善作用，因?yàn)镈PP-4在腎臟的表達(dá)最高。小檗堿抑制DPP-4是由小檗堿的正電荷殘基和DPP-4的負(fù)電荷殘基之間的靜電吸引相互作用引起的。木槿多酚提取物不僅通過(guò)抑制體內(nèi)DPP-4蛋白水平來(lái)改善胰島素抵抗，而且還可以預(yù)防糖尿病腎病。

花青素3，5-二葡萄糖苷廣泛存在于芳香族果汁中，作為DPP-IV抑制劑其對(duì)DPP-4活性的抑制作用強(qiáng)于氰化和氰化3一葡萄糖苷。Yudi等研究表明蒲公英籽提取物和葡萄籽原花青素抑制DPP-IV活性。小豆草提取物是降低DPP-IV和α-葡萄糖苷酶活性的有效物質(zhì)，該提取物可減輕炎癥細(xì)胞因子（IL-lβ和IFN-y）引起的胰島素分泌減少，同時(shí)增加脂肪細(xì)胞（3T3-L1）葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)水平[461。此外，有研究表明青蒿提取物具有糖尿病預(yù)防作用，因?yàn)樗ㄟ^(guò)激活心肌細(xì)胞中的P13K／AKT途徑增加葡萄糖效用。草本植物如迷迭香、梔子等含有多種黃酮類化合物和植物化學(xué)物質(zhì)，具有抑制DPP-IV和PTPlB的作用，PTPlB在胰島素分泌和胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。

四、總結(jié)和展望

血糖控制、改善代謝紊亂和減輕藥物副作用是糖尿病的有效治療策略。營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)通過(guò)激活位于EECs的各類營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)感應(yīng)受體，激活不同的信號(hào)通路，進(jìn)而引起了胞內(nèi)Ca2+/K+濃度的升高，促進(jìn)腸源性激素的分泌。腸源性激素干預(yù)糖尿病的主要途徑是：1、調(diào)節(jié)糖脂代謝，改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)；2、增強(qiáng)胰島細(xì)胞功能，改善IR；3、控制食欲，改善肥胖。迄今為止已有大量的研究數(shù)據(jù)表明天然產(chǎn)物具有潛在抗糖尿病作用，但是相關(guān)的機(jī)制并未闡明，腸源性激素的發(fā)現(xiàn)為相關(guān)研究提供了思路。最新研究表明天然成分的組合可以產(chǎn)生協(xié)同作用，刺激腸源性激素分泌作為糖尿病治療劑發(fā)揮作用。

腸源性激素作為連接腸腦軸、腸肝軸的重要物質(zhì)，在增強(qiáng)飽腹感、抑制食欲、促進(jìn)胰島素分泌、增加胰島素受體敏感性等方面發(fā)揮著重要的作用。腸肝軸是腸源性激素發(fā)揮作用的途徑之一，肝臟和腸道經(jīng)膽管、門靜脈和體循環(huán)進(jìn)行雙向交流，在生物學(xué)功能上密切相關(guān)、相互影響。肝臟產(chǎn)物影響腸道菌群組成和屏障完整性，腸道因子調(diào)控肝臟的膽汁酸合成和糖脂代謝，因此腸源性激素通過(guò)腸肝軸干預(yù)代謝為闡明腸源性激素發(fā)揮糖尿病治療作用提供了一個(gè)思路，但是目前相關(guān)的研究非常的少，因此未來(lái)還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)闡明。

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