糖尿病是一種代謝紊亂疾病，其特點是持續(xù)的高血糖癥狀，高血糖癥狀是血糖持續(xù)升高的一種狀態(tài)，這種狀態(tài)會導致胰島∥細胞持續(xù)分泌過量的胰島素，最終導致胰島素血癥和胰島素抵抗（insulinresistance，IR）。胰島素是葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2（glucosetransportertype2，GLUT2）和甜味受體2/3（type1tastereceptor2/3，T1R2/T1R3）識別升高的血糖進而刺激胰島聲細胞分泌胰島素囊泡產(chǎn)生的，胰島素的生理作用是通過刺激肌肉、脂肪組織和肝臟等器官降低餐后血糖。糖尿病的高血糖癥狀會持續(xù)不斷的刺激胰腺分泌過量的胰島素，器官不斷地受到胰島素的刺激敏感性降低，因此這種惡性循環(huán)最終發(fā)展為胰島素抵抗。

世界范圍內(nèi)罹患糖尿病的人數(shù)持續(xù)增加，據(jù)報道2030年全世界的糖尿病人數(shù)將達到4.39億。近幾年，“糖尿病”一詞成為糖尿病和肥胖的代名詞，肥胖個體中糖尿病的發(fā)病率逐漸升高，Ⅱ型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）的癥狀加劇。糖尿病和肥胖常伴有一系列由高血糖引起的并發(fā)癥，例如：心血管疾病、心臟病、腎衰竭、視網(wǎng)膜病變等。因此，糖尿病的管理，包括：降低血糖、控制體重和預防胰島素抵抗等變得至關重要。

盡管市面上治療糖尿病的藥物很多，但是科學家仍致力于找到一種天然來源，無毒副作用的有效成分，以達到糖尿病治療的最終目的，即控制體重、降低血脂來調(diào)節(jié)血糖水平最終達到改善胰島素抵抗、使胰島β細胞功能正?；蕴悄虿〉闹委煈摵头逝值闹委熛嘟Y(jié)合。目前市場上的T2DM的治療藥物包括：磺酰脲類（刺激胰島素分泌）、α-糖苷酶抑制劑（降低胃腸道的葡萄糖）、噻唑烷二酮（增強胰島素受體的敏感性）和美格利奈（類似磺脲類藥物）、GLP-1類似物（刺激胰島素分泌）、DPP-IV抑制劑?？固悄虿∷幬镏惺褂米罹玫臑槎纂p胍，其通過改善胰島素受體功能和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，降低脂肪酸合成、增強胰島素敏感性。此外，二甲雙胍還具有抗癌和降低血壓的作用。在2017年的糖尿病指南中，美國醫(yī)科大學推薦二甲雙胍作為治療T2DM的第一藥物。此外，多項研究表明腸促胰島素在調(diào)節(jié)葡萄糖代謝中發(fā)揮重要的作用，而腸促胰島素功能受損在糖尿病發(fā)病機制中也是一個重要因素?；谀c促胰島素的代謝干預作用，在過去十年中開發(fā)了GLP-1受體激動劑（包含GLP-1類似物）和DPP-IV抑制劑等腸促胰島素治療藥物。以腸促胰島素為基礎的治療藥物具有較少的副作用，如誘發(fā)低血糖概率低和體重控制效果好，例如，GLP-1受體（glucagon—likepeptide-1receptor，GLPlR）激動劑降低了低血糖的風險，減少了食物攝入量。

一、腸源性激素的分泌

PsichasA等研究表明，膳食中的營養(yǎng)物質(zhì)能夠刺激位于小腸內(nèi)分泌細胞上的各類營養(yǎng)物質(zhì)感應受體進而刺激腸源性激素的分泌。常見的腸源性激素有：GLP-1、胰高血糖素樣肽2（Glucagon-likepeptide-2，GLP-2）胰多肽（Panoreatiopolypeptide，PP）、酪酪肽（peptideYY，PYY）、膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）、葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽（glucosedependentinsulinotropicpeptide，GIP）、胃泌酸調(diào)節(jié)素（Oxyntomodulin，OXM）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、胃饑餓素等。

1、蛋白質(zhì)類營養(yǎng)物質(zhì)刺激腸源性激素分

蛋白質(zhì)類營養(yǎng)物質(zhì)刺激位于小腸內(nèi)分泌細胞（enteroendocrinecells，EECs）的小肽轉(zhuǎn)運蛋白（peptidetransporter1，PepTl）、溶血磷脂酸受體5（1ysophosphatidicacidreceptor5，LPAR5）和鈣敏感受體（calciumsensingreceptor，CaSR）等蛋白質(zhì)感應受體刺激腸源性激素的分泌。

CaSR進一步激活磷脂酶C（phospholipaseC，PLC）和三磷酸肌醇（inositoltriphosphate，IP3）信號通路，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca²⁺釋放，引起胞內(nèi)Ca²⁺濃度的升高，促進腸泌激素的胞吐作用。G蛋白偶聯(lián)受體C家族6組a亞型（GproteincoupledreceptorfamilyCgroup6subtypea，GPRC6a）和鮮味受體（type1tastereceptorl/3，T1R1/T1R3）能特異性識別感應蛋白質(zhì)消化后產(chǎn)物-氨基酸，進而促進腸泌激素的表達和分泌。研究發(fā)現(xiàn)，鳥氨酸通過增加胞內(nèi)Ca²⁺濃度，增加GLP-1分泌量，沉默細胞中GPRC6a基因表達后發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)Ca²⁺濃度顯著下降、GLP-1分泌量顯著減少。

2、糖類物質(zhì)刺激腸源性激素分泌

鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運載體1（sodium—glucosetransporter1，SGLTl）、葡萄糖轉(zhuǎn)運載體2（glucosetransporter2，GLUT2）和T1R2/T1R3是糖類物質(zhì)的特異性識別受體。研究發(fā)現(xiàn)，糖類物質(zhì)與T1R2/T1R3結(jié)合能夠抑制ATP敏感的鉀離子（ATP-sensitiveK+，KATP）通道，引起胞內(nèi)K+濃度上升，促進GLP-1的分泌，改善機體葡萄糖代謝。SGLTl和GLUT2結(jié)合葡萄糖后，抑制胞膜KATP通道，引起胞內(nèi)K+濃度上升、細胞膜去極化促進PYY、GLP-l等激素分泌，進而促進葡萄糖穩(wěn)態(tài)。T1R2/T1R3與葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白之間存在協(xié)同作用，甜味物質(zhì)與T1R2/T1R3結(jié)合后激活PLC-蛋白激酶c信號通路，該信號通路的激活增強了細胞膜表面SGLTl和GLUT2的表達，從而增強了對腸腔糖類物質(zhì)感應促進糖類物質(zhì)介導的激素分泌。

3、脂質(zhì)刺激腸源性激素分泌

游離脂肪酸受體（freefattyacidreceptor1＼4，F(xiàn)FARI＼4）和G蛋白偶聯(lián)受體（Ggroupcoupledreceptor119，GPRll9）是脂類物質(zhì)的特異性識別受體，腸腔內(nèi)的脂類物質(zhì)刺激游離脂肪酸受體后，激活PLC和IP3信號通路，引起胞外Ca²⁺濃度升高，促進腸源性激素的分泌。膳食纖維在腸道內(nèi)被微生物利用生成短鏈脂肪酸，如：乙酸、丙酸、丁酸。短鏈脂肪酸也可以激活游離脂肪酸受體，促進腸泌激素的分泌，改善機體葡萄糖穩(wěn)態(tài)。研究表明，游離脂肪酸受體除了可以識別脂類物質(zhì)后引起腸源性激素分泌還可以調(diào)控能量代謝。，與正常小鼠相比FFAR4基因敲除小鼠體重、肝臟內(nèi)脂肪量顯著增加，胰島素敏感性和葡萄糖耐受性顯著下降。脂肪酸酰胺刺激GPRll9，激活（cyclicA-denosinemonophosphate，cAMP）-PKA信號通路，促進GLP-1的分泌。

二、腸源性激素對糖尿病的干預作用性

1、GLP-1對糖尿病的干預作用

GLP-1是由分布在遠端回腸和近端結(jié)腸的內(nèi)分泌L細胞受到食物的刺激而分泌。胰高血糖素原基因是GLP-1的前體，在胰腺6c-細胞、腸內(nèi)分泌L細胞和腦中表達，胰高血糖素基因（proglucagon，GCG）經(jīng)原激素轉(zhuǎn)化酶1/3（Prohormoneconvertingenzyme1/3，PC1/3）的作用產(chǎn)生四種形式的GLP-1包括：GLP-1（1-36）NH2，GLP-1（7-36）NH2，GLP-1（1-37）和GLP-1（7-37）。其中GLP-1（7-37）和GLP-1（7-36）NH：具有生物活性，后者占循環(huán)激素80％。GLP-1與GIP一同被稱作腸促胰島素。GLP-1分泌可以通過迷走神經(jīng)激活和多種物質(zhì)刺激，如味覺物質(zhì)、脂肪酸、氨基酸、膽汁酸等。雖然膳食中各類營養(yǎng)素都可以促進GLP-1分泌，但是碳水化合物和脂質(zhì)比蛋白質(zhì)刺激效果更明顯。GLP-1以葡萄糖依賴性方式釋放胰島素調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)，增強胰島∥細胞增殖，增加胰島素敏感性，抑制胰高血糖素分泌和胃酸分泌，延遲胃排空。

GLP-1由GLPlR識別的，GLPlR是G蛋白偶聯(lián)受體（Ggroupcoupledreceptors，GPCRs）的胰高血糖素受體家族的成員，并在腦和胰腺中表達。GLP-1除了促胰島素作用外，還通GLPlR結(jié)合作用于下丘腦和腦干的神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導，是食欲的重要調(diào)節(jié)因子。然而，由于DPP-IV在大多數(shù)細胞類型的表面上表達，并降解多肽的NH：末端，所以GLP-1的半衰期短（＜2min）。GLP-1功能類似物具有多種生理特性。因此，GLPlR激動劑（包含GLP-1類似物）和DPP-IV活性抑制是以腸促胰島素為基礎的治療劑來治療T2DM，與其他療法相比，腸促胰素療法可能具有減少食欲的優(yōu)勢，因此在治療糖尿病的同時可以減輕肥胖的程度，GLP-1促分泌素也具有GLP-l類似物的一些作用。

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