2.4.2 KEGG分析

將麥冬及其配伍治療糖尿病交集網(wǎng)絡(luò)中的靶點(diǎn)通過DAVID數(shù)據(jù)庫進(jìn)行KEGG富集分析，結(jié)果顯示，麥冬單味藥具有顯著意義的通路有14條，配伍后增加至63條（P<0.05, FDR<0.05)。結(jié)果見圖6~7。

3 討論

本研究結(jié)果表明，麥冬單味藥中麥冬皂苷、麥冬黃烷酮、甲基麥冬黃烷酮等成分可以直接作用于相關(guān)靶點(diǎn)起到糖尿病治療作用。麥冬配伍后，治療糖尿病的相關(guān)靶點(diǎn)增加，成分之間相互作用也增加。其中，涉及到的活性成分包括黃芪中的黃芪甲苷類、黃芪素等，五味子中的五味子醇甲、木脂素類、烯類等，黃連中的生物堿類，山藥中的尿囊素、山藥素，丹參中的丹參酮類、丹參酚醌類及北沙參中的槲皮素、谷甾醇等。說明麥冬可能通過與其他藥味或其中成分的相互作用及靶點(diǎn)蛋白之間相互作用增強(qiáng)治療糖尿的活性并擴(kuò)大功能通路?；诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)數(shù)據(jù)分析，麥冬甲基高異黃酮A和麥冬甲基高異黃酮B表現(xiàn)出直接或間接的治療糖尿病活性，可作為重點(diǎn)研究對(duì)象。

依據(jù)PPI分析、模塊分析、通路分析及Batman-TCM數(shù)據(jù)庫蛋白可信度值 (prediction score)等結(jié)果顯示，麥冬單味藥涉及的關(guān)鍵靶點(diǎn)為蛋白激酶B1（Akt1）、大麻素受體1（CNR1）、多巴胺受體2（DRD2）等，KEGG通路主要涉及Ras相關(guān)蛋白1（Rap1）、環(huán)磷腺苷（cAMP）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）等，生物學(xué)過程主要包括三磷酸腺苷結(jié)合（ATP binding）、質(zhì)膜（plasma membrane）、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction）等。麥冬通過配伍新增關(guān)鍵靶點(diǎn)為胰島素（INS）、腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）等，新增通路為磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶（PI3K/Akt）、癌癥（cancer）、腫瘤壞死因子（TNF）等，新增生物學(xué)過程為蛋白結(jié)合（protein binding）、炎癥反應(yīng)（inflammatory response）等。下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamo-pituitary-adrenal,HPA)軸作為機(jī)體能量代謝的調(diào)節(jié)中樞，在2型糖尿病發(fā)生過程中起重要作用。下丘腦內(nèi)分布有大量CNR1，大麻素系統(tǒng)可廣泛調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的功能。CNR1可通過調(diào)節(jié)HPA軸改善2型糖尿病指標(biāo)；PI3K/Akt是胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的經(jīng)典途徑，DRD2可通過影響下游細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路關(guān)鍵基因PI3K、Akt在外周細(xì)胞中的表達(dá)水平改善糖代謝，但配伍成分及具體機(jī)制不明確，是麥冬相關(guān)研究的關(guān)鍵突破點(diǎn)。Rap1是一種控制細(xì)胞粘附、細(xì)胞-細(xì)胞連接形成和細(xì)胞極性等多種過程的小三磷酸鳥苷環(huán)水解酶（GTPase），可調(diào)控下游PI3K、Akt因子，改善血糖水平。cAMP是環(huán)核苷酸系統(tǒng)的一種，腺苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷腺苷-蛋白激酶A（AC-cAMP-PKA）途徑在糖尿病大鼠周圍神經(jīng)中表達(dá)水平下降，活性成分通過調(diào)控AC-cAMP-PKA途徑防治糖尿病神經(jīng)病變。AMPK對(duì)糖代謝的調(diào)節(jié)主要是增加葡萄糖攝取，增加糖酵解并抑制糖異生，AMPK是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，激活后能夠改善胰島素敏感性及葡萄糖穩(wěn)態(tài)，對(duì)糖代謝的調(diào)節(jié)主要是增加葡萄糖攝取，增加糖酵解并抑制糖異生。

本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法初步確定麥冬單味藥及其配伍后改善糖尿病的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制。研究結(jié)果表明，麥冬治療糖尿病的物質(zhì)基礎(chǔ)與其配伍、組方密不可分，通過有效配伍后作用通路顯著增加。該結(jié)果提示，麥冬中的部分化學(xué)成分可以通過直接作用治療糖尿病，另一些成分可以通過配伍促進(jìn)其他成分顯效或被其他成分輔助顯效，其中涉及的所有成分，均可認(rèn)定為麥冬治療糖尿病物質(zhì)基礎(chǔ)組群。這種配伍后活性和機(jī)制的改變與化學(xué)成分含量改變有關(guān)，同時(shí)與成分作用的蛋白靶點(diǎn)之間的相互作用有關(guān)。本課題組后續(xù)擬進(jìn)一步基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)數(shù)據(jù)、配伍后成分變化情況、活性成分追蹤結(jié)果、血清藥物化學(xué)分析等，通過多層次信息挖掘與融合，總結(jié)麥冬治療糖尿病相關(guān)活性組分群。通過在活性組分群中主要成分有序、有效捕獲（增加）/扣除（減少）后體外、體內(nèi)活性對(duì)比研究，明確麥冬相關(guān)配伍成分及其作用貢獻(xiàn)度。

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