天然免疫對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視至關(guān)重要，如自然殺傷細(xì)胞（NK）可以不依賴抗體和補(bǔ)體直接殺傷腫瘤細(xì)胞，巨噬細(xì)胞（Mφ）和樹突狀細(xì)胞（DC）負(fù)責(zé)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞并將腫瘤抗原遞呈給并激活細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞（CD8+ T 細(xì)胞），后者特異性識(shí)別、殺滅腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞則進(jìn)化出了一系列逃逸機(jī)制，以躲避宿主免疫系統(tǒng)的攻擊。其中以上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)最為著名，如腫瘤細(xì)胞高表達(dá) PD-1 和 / 或 CTLA-4 抑制 T 細(xì)胞的活化。PD-1 和 CTLA-4 抗體的臨床應(yīng)用是當(dāng)今最令人激動(dòng)的突破和國際公認(rèn)最有前景的癌癥治愈手段，獲得了 2018 年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑只對(duì)大約 20% 的腫瘤患者有效，如何提高腫瘤患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)性是亟待解決的關(guān)鍵問題。近期一系列的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中（旁）Mφ和 DC 內(nèi)感受胞質(zhì) DNA 的 cGAS-STING 通路可以被腫瘤細(xì)胞來源的 DNA 激活，促進(jìn)這些抗原遞呈細(xì)胞的成熟，進(jìn)而將腫瘤特異性抗原遞呈給 T 細(xì)胞，對(duì)于復(fù)蘇機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)起到至關(guān)重要的作用。目前全球許多科研機(jī)構(gòu)和制藥公司紛紛投入巨資，尋找 cGAS-STING 通路的激動(dòng)劑。然而目前已知的這些激動(dòng)劑都制備復(fù)雜，成本高昂，而且無法有效進(jìn)入細(xì)胞，因此治療效果不理想。  蔣爭(zhēng)凡實(shí)驗(yàn)室是世界上同期發(fā)現(xiàn) STING 分子與功能的實(shí)驗(yàn)室之一（命名為 ERIS，武漢大學(xué)舒紅兵實(shí)驗(yàn)室命名其為 MITA），近年來在該領(lǐng)域取得了一系列成果。2018 年，蔣爭(zhēng)凡實(shí)驗(yàn)室發(fā)表在《Immunity》的工作發(fā)現(xiàn)錳離子（Mn2+）在激活 cGAS-STING 通路中的重要作用：病毒感染細(xì)胞導(dǎo)致線粒體、高爾基體等貯錳細(xì)胞器中的 Mn2 + 釋放到胞質(zhì)及胞外。胞質(zhì)中顯著升高的 Mn2 + 濃度（約 60 倍）對(duì) cGAS-STING 通路具有雙重激活的作用：Mn2 + 能夠上萬倍地提升 cGAS 對(duì)于 DNA 的檢測(cè)靈敏度并促進(jìn)其合成第二信使 cGAMP；Mn2 + 上百倍地增強(qiáng) STING 與 cGAMP 的結(jié)合能力。這樣，釋放到胞質(zhì)的 Mn2 + 使得細(xì)胞的 cGAS-STING 通路處于超活化的狀態(tài)，極大地提升其對(duì)胞質(zhì) DNA 的響應(yīng)能力，甚至使其在原本不具激活能力的 DNA 水平下也能夠被激活。而當(dāng)小鼠缺乏錳元素時(shí)，其抵抗 DNA 病毒的能力受到顯著抑制。

2020 年 8 月 18 日，蔣爭(zhēng)凡實(shí)驗(yàn)室與蘇曉東實(shí)驗(yàn)室合作發(fā)表在《Cell Reports》的工作進(jìn)一步闡釋了 Mn2 + 激活 cGAS 的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn) Mn2 + 還可以直接激活 cGAS（完全不依賴 dsDNA），而且 Mn2 + 催化與 Mg2++dsDNA 催化 cGAS 合成 cGAMP 的過程顯著不同。Mn2+-cGAS 結(jié)合導(dǎo)致 cGAS 構(gòu)象發(fā)生類似于 DNA-cGAS 結(jié)合的變化，但催化中心的結(jié)構(gòu)明顯不同，導(dǎo)致 cGAMP 在 cGAS 酶催化中心的合成過程也發(fā)生很大變化。這個(gè)研究進(jìn)一步證明 Mn2 + 是 DNA 以外的第二個(gè) cGAS 激活劑。然而，錳元素 / 錳離子（Mn2+）在抗腫瘤免疫中的作用尚不清楚。

在這項(xiàng)研究中，蔣爭(zhēng)凡實(shí)驗(yàn)室首先發(fā)現(xiàn)缺錳小鼠體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)顯著加快、腫瘤肺轉(zhuǎn)移顯著增多，說明在生理?xiàng)l件下，作為必需微量元素的錳在腫瘤免疫中也發(fā)揮必不可少的作用。外源添加 Mn2 + 則可有效激活人或小鼠細(xì)胞的 cGAS-STING 通路，顯著促進(jìn)宿主抗原遞呈細(xì)胞如 DC 和 Mφ對(duì)于腫瘤抗原的遞呈能力，促進(jìn)細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞在腫瘤組織內(nèi)的浸潤，并增強(qiáng)這些細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷。另外，Mn2 + 可以促進(jìn)記憶性 T 細(xì)胞的存活與增殖。另一方面，Mn2 + 也能顯著增強(qiáng) NK 細(xì)胞的腫瘤殺傷能力，促進(jìn)宿主的腫瘤免疫監(jiān)視作用。Mn2 + 的瘤內(nèi)注射不僅使絕大多數(shù)荷瘤小鼠被注射的腫瘤完全消除，而且可強(qiáng)烈抑制對(duì)側(cè)身體腫瘤（沒被注射）的生長(zhǎng)。這些結(jié)果都表明 Mn2 + 是一個(gè)優(yōu)良的腫瘤免疫激活劑，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視和免疫清除。鑒于此，他們嘗試將 Mn2 + 和 PD-1 抗體聯(lián)合使用（“錳免療法”），發(fā)現(xiàn) “錳免療法” 在多種腫瘤模型中都可以顯著增強(qiáng) PD-1 抗體的腫瘤治療效果，而且可顯著減少 PD-1 抗體的使用量。如果把腫瘤的免疫治療看成是一輛行駛的汽車，那么 PD-1 抗體的使用相當(dāng)于解除了汽車的剎車（松剎車），而 cGAS-STING 激活劑（如 Mn2+）的使用則像是給發(fā)動(dòng)機(jī)加油（踩油門）。只有二者同時(shí)使用，才能使腫瘤免疫治療這輛汽車全速行駛。上述結(jié)果暗示 Mn2 + 可能有著巨大的臨床轉(zhuǎn)化前景。

韓為東團(tuán)隊(duì)已完成的 “錳免療法”I 期臨床結(jié)果顯示，針對(duì)多種復(fù)發(fā)難治或進(jìn)展期上皮源腫瘤，Mn2 + 聯(lián)合 PD-1 抑制劑方案獲得了令人印象深刻的顯著療效（客觀緩解率達(dá) 45.5%，疾病控制率達(dá) 90.9%）。值得注意的是，5 例 PD-1 抑制劑耐藥患者經(jīng) “錳免療法” 治療后均獲得了較好的疾病控制，其中 3 例達(dá)到部分緩解，提示了 Mn2 + 對(duì)免疫治療耐藥的調(diào)控作用。以鉑類耐藥復(fù)發(fā)難治性卵巢癌為例，8 例入組患者中 6 例獲得部分緩解，并且 6 例伴有冰凍盆腔的患者均出現(xiàn)松解。

此外，該方案還顯示出了良好的臨床安全性，在中位 11.8 個(gè)月隨訪中未觀察到明顯神經(jīng)蓄積毒性，而促炎因子釋放等導(dǎo)致的免疫治療相關(guān)毒性經(jīng)特異性抗體治療可以有效控制、緩解。I 期臨床試驗(yàn)初步證實(shí)了 “錳免療法” 在復(fù)發(fā)難治及進(jìn)展期腫瘤中的臨床安全性和有效性，目前該方案在單病種中 II 期臨床正在有序推進(jìn)。臨床研究的結(jié)果進(jìn)一步表明：免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如 PD-1 抗體）的 “松剎車” 作用是比較有限的，若是同時(shí)通過 “踩油門”，促進(jìn)天然免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視（識(shí)別及抗原遞呈），或者將冷腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮[瘤，則可顯著提升腫瘤患者對(duì)于治療的響應(yīng)率。

這項(xiàng)研究證明了錳元素 / 錳離子（Mn2+）在抗腫瘤免疫中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，為腫瘤免疫治療開創(chuàng)了新的思路和治療方案（錳免療法），并顯示出巨大的臨床應(yīng)用前景。由于錳的儲(chǔ)備量巨大，二價(jià)錳溶液的制備簡(jiǎn)單、成本低廉，它的運(yùn)輸、儲(chǔ)存非常方便，這些優(yōu)點(diǎn)使得 “錳免療法” 容易得到應(yīng)用并可顯著降低腫瘤醫(yī)治成本，造福于患者和國家。

文章來源于網(wǎng)絡(luò)，不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個(gè)人可與我們聯(lián)系，我們將立即進(jìn)行刪除處理。