以2,3-二甲基吡啶為起始物，利用雙氧水為氧化劑在催化劑鎢酸鈉的作用下進(jìn)行氧化，以溴素為溴代試劑在水中溴代，最后與甲醇鈉在甲醇中反應(yīng)得到了一種拉唑類中間體：2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物。通過(guò)核磁、質(zhì)譜以及高效液相對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征和分析，通過(guò)工藝優(yōu)化得到了較純的產(chǎn)物和較高的收率，總收率為84.7%,HPLC純度99%。該路線避開(kāi)了較為危險(xiǎn)的硝化反應(yīng)，減少了反應(yīng)步驟，收率高，操作簡(jiǎn)單，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

拉唑類藥物是臨床上常用的一類質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，它通過(guò)抑制H,K-ATP酶的釋放來(lái)抑制氫離子的分泌，減少胃酸分泌，降低胃酸對(duì)胃黏膜刺激作用，從而起到治療消化性潰瘍、胃食管反流性炎等這類疾病的藥物。2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物是一種重要的醫(yī)藥中間體，主要用于拉唑類藥物的合成。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的主要合成路線如下圖所示:

該路線通過(guò)冰醋酸和雙氧水氧化、混酸硝化、乙酰氯或鹽酸氯代以及甲醇和氫氧化鈉甲氧化四步反應(yīng)制得產(chǎn)物。冰醋酸與雙氧水氧化會(huì)生成較危險(xiǎn)的過(guò)氧乙酸，在高溫回流的情況下存在較大安全隱患；使用濃硫酸、發(fā)煙硝酸的混酸硝化反應(yīng)以及乙酰氯或鹽酸的氯代存在較大危險(xiǎn)，且會(huì)產(chǎn)生大量廢酸溶液；且該工藝路線溫度較高，能源消耗大，在安全生產(chǎn)方面存在風(fēng)險(xiǎn)。

因此如何安全、低成本、高效地制得該吡啶氮氧化物衍生物中間體是亟待解決的問(wèn)題。為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本文提供一種反應(yīng)條件溫和、安全高效的制備得到吡啶氮氧化物衍生物的方法。以2,3-二甲基吡啶為原料，在水中使用一鍋法進(jìn)行氧化與溴代，得到2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物，再使用甲醇鈉進(jìn)行甲氧化取代得到最終產(chǎn)物2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物。相比現(xiàn)有路線，本路線氧化和溴代均以綠色無(wú)污染的水做溶劑，避免了氧化過(guò)程中過(guò)氧乙酸的生成，溴代反應(yīng)溫度低，水在上層可以對(duì)溴素起到液封作用，溴代試劑產(chǎn)生的溴素不易揮發(fā)，提高了安全性。且氧化反應(yīng)無(wú)需后處理直接一鍋法進(jìn)行氧化和溴代反應(yīng)，減少了后處理過(guò)程，提高了生產(chǎn)效率；通過(guò)直接溴代來(lái)替換掉硝化和氯代兩步反應(yīng)的路線，生成的溴代物較氯代物活性更高，使得后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)率提升，步驟簡(jiǎn)單，安全性高，減少了人力物力的消耗并且反應(yīng)條件溫和，更易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與材料

Bruker 500MHz型核磁共振儀，YP-C型電子天平(上海光正醫(yī)療儀器有限公司)，Thermo Scientific單四極桿質(zhì)譜，安捷倫1260高效液相色譜儀。

2,3-二甲基吡啶，鎢酸鈉，氫氧化鈉，甲醇鈉甲醇溶液(分析純，安耐吉化學(xué))，二氯甲烷﹑乙酸乙酯﹑正庚烷，甲醇(分析純，西隴化工)，30%雙氧水，溴素(化學(xué)純，西隴化工)。

1.2 合成條件

1.2.1 2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(2)和2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物的一鍋法合成
在500 m L圓底燒瓶中，依次加入10 g 2,3-二甲基吡啶，40 m L純化水，55℃下緩慢滴加15 m L質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%的H2O2和3.0 g鎢酸鈉的混合溶液，保溫反應(yīng)3 h,HPLC監(jiān)控反應(yīng)完全。降溫，冰浴下加入100 m L水和20 m L溴素，升溫至35℃，保溫反應(yīng)6 h。反應(yīng)結(jié)束后，在冰浴下將40%氫氧化鈉水溶液，緩慢加入到溴代反應(yīng)液中，調(diào)節(jié)p H至弱堿性，反應(yīng)液變?yōu)槌赛S或青黃色；用二氯甲烷萃取，有機(jī)相脫水、濃縮得到黃白色的2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物固體。收率92%,HPLC純度：98%。

MS(m/z):[M+H]+=204;1HNMR(500MHz,CDCl3-d6):8.01-8.03(d,1H),7.28-7.33(d,1H),2.59(s,3H),2.45(s,3H)。

1.2.2 2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物的合成

在500 m L圓底燒瓶中，依次加入17 m L質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%的甲醇鈉的甲醇溶液，40 m L甲醇，加入10 g 2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物，55℃反應(yīng)4 h。反應(yīng)結(jié)束后將溶劑濃縮干，加入150 m L二氯甲烷攪拌溶解，過(guò)濾以除去不溶于二氯甲烷的無(wú)機(jī)鹽，往濾液中加入活性炭35℃攪拌脫色2 h，過(guò)濾濃縮后用乙酸乙酯與正庚烷重結(jié)晶，得白色固體2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物。收率：93%,HPLC純度：99%。

MS(m/z):[M+H]+=154;1HNMR(500MHz,CDCl3-d6):8.25(d,1H),6.74(d,1H),3.90(s,3H),2.56(s,3H),2.20(s,3H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(2)和2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物(3)的合成研究

2,3-二甲基-4-鹵代-吡啶-N-氧化物的常用合成路線主要是通過(guò)氧化、硝化、鹵代三步得到，通過(guò)文獻(xiàn)查閱和實(shí)驗(yàn)探索我們最終選用了一鍋法進(jìn)行氧化、溴代的方式制得2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物，大大減少了反應(yīng)步驟和后處理過(guò)程，提高了生產(chǎn)效率；通過(guò)直接溴代來(lái)替換掉硝化和氯代兩步反應(yīng)的路線，生成的溴代物較氯代物活性更高，利于下一步反應(yīng)，步驟簡(jiǎn)單，安全性高，減少了人力物力的消耗并且反應(yīng)條件溫和，更易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

2.2 2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物(4)的合成研究

化合物4常用的合成方法是利用氫氧化鈉和甲醇在溶劑DMF中升溫反應(yīng)或者直接用甲醇為溶劑，其本質(zhì)也是生成甲醇鈉取代鹵素原子。但甲醇與氫氧化鈉生成甲醇鈉的過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生水，水在這一步反應(yīng)中會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)不利于反應(yīng)的進(jìn)行。因此本文直接選用甲醇鈉進(jìn)行反應(yīng)避免了反應(yīng)過(guò)程中水的生成，降低了雜質(zhì)，提高了收率。且這一步原料溴代物較氯代物活性更高，反應(yīng)更容易發(fā)生。

3 結(jié)論

本文以2,3-二甲基吡啶為原料，在鎢酸鈉催化下雙氧水為氧化劑，以溴素為溴代試劑在水中一鍋法進(jìn)行氧化與溴代反應(yīng)，得到2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物，再使用甲醇鈉進(jìn)行甲氧化取代得到最終產(chǎn)物2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物。相比傳統(tǒng)路線，本路線氧化和溴代均以水做溶劑，避免了醋酸做溶劑氧化過(guò)程中過(guò)氧乙酸的生成，且氧化反應(yīng)無(wú)需后處理直接一鍋法進(jìn)行溴代反應(yīng)，減少了后處理過(guò)程，提高了生產(chǎn)效率；通過(guò)直接溴代來(lái)替換掉硝化和氯代兩步反應(yīng)的路線，生成的溴代物較氯代物活性更高，利于后續(xù)反應(yīng)的產(chǎn)率提升，步驟簡(jiǎn)單，安全性高，減少了人力物力的消耗并且反應(yīng)條件溫和，更易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

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